Los resultados de la fase III apuntan a la aprobación de nuevos productos biológicos para el asma

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Un fármaco de primera clase en desarrollo para el asma grave pasó lo que esperan los desarrolladores, la última prueba es: alcanzar el criterio de valoración principal en un estudio de registro de fase III llamado NAVIGATOR y ahora publicado en una revista importante.

El tezepelumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la linfopoyetina del estroma tímico (TSLP), redujo la tasa de exacerbaciones del asma año tras año en más de la mitad en comparación con el grupo placebo del estudio (cociente 0,44; IC del 95%: 0,37-0, 53, pag.<0,001), según Andrew Menzies-Gow, MD, del Royal Brompton Hospital en Londres, y sus colegas, que están en el Revista de Medicina de Nueva Inglaterra (NEJM).

Las exacerbaciones anuales promediaron 0,93 (IC del 95%: 0,80 a 1,07) en los 528 pacientes asignados a tezepelumab versus 2,10 para los 532 que recibieron placebo (IC del 95%: 1,84 a 2,39) en el estudio de 52 semanas.

El fármaco también fue superior al placebo para una amplia gama de resultados secundarios, incluido el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1), puntuaciones en la gravedad de los síntomas informados por el paciente y evaluaciones de la calidad de vida, y visitas de emergencia y hospitalizaciones por exacerbaciones del asma.

Si se aprueba, el tezepelumab sería el primer fármaco para el asma u otra afección dirigida al TSLP. Como explicaron Menzies-Gow y sus colegas, esta molécula es una “citocina involucrada en múltiples procesos posteriores involucrados en la fisiopatología del asma”. Los niveles altos de este se han asociado con una mayor gravedad del asma y resistencia a los corticosteroides. Además, los estudios de laboratorio, algunos de los cuales se remontan a 20 años o más, mostraron que el TSLP desempeña un papel en las interacciones del tejido de las vías respiratorias con las células inmunitarias, dijeron los investigadores.

El tezepelumab comenzó su vida como un fármaco potencial para el asma hace aproximadamente una década, y los resultados de la fase I se informaron en 2014. Desde entonces, el fármaco ha progresado de manera constante en el proceso, con un ensayo de fase II llamado PATHWAY completado hace 4 años.

NAVIGATOR comenzó en 2017 y dividió a los pacientes de 12 a 80 años con asma mal controlada 1: 1 en tezepelumab o placebo, ambos administrados por inyección subcutánea cada 4 semanas, ambos además de los regímenes de control previos del paciente.

Para ser elegibles, los participantes debían usar esteroides inhalados de dosis media a alta (al menos 500 μg / día de fluticasona o equivalente) durante al menos 1 año antes de la inscripción, más al menos otro medicamento controlador durante al menos 3 meses, y tener experimentó al menos dos exacerbaciones en el último año. También FEV1 menos del 80% del valor previsto (90% para pacientes menores de 18 años) en una evaluación matutina antes de la administración del broncodilatador, mientras que se demostró una reversión de al menos el 12% después de una dosis de albuterol.

Se reclutó a pacientes de casi 300 ubicaciones en los EE. UU., Canadá, Brasil, Japón, Corea del Sur y otros 13 países; algo más de la mitad se registró en América del Norte y la región de Asia y el Pacífico. La aleatorización se realizó después de un período de preinclusión de 5 a 6 semanas para confirmar la elegibilidad.

Menzies-Gow y sus colegas querían incluir una muestra en la que aproximadamente el 20% de los pacientes tomaban esteroides de dosis intermedia, el 40% había tenido al menos tres exacerbaciones en el último año y la mitad tenía eosinófilos en sangre de al menos 300 / μL. En última instancia, los investigadores seleccionaron a 2.420 pacientes para inscribir la muestra final de 1.061.

Es posible que el tezepelumab haya sido ligeramente menos eficaz en el subgrupo de pacientes con un recuento de eosinófilos inferior a 300 / μl. Las tasas anuales de exacerbación para esos pacientes fueron 1.02 con tezepelumab (95% CI 0.84-1.23) versus 1.73 en aquellos asignados a placebo (95% CI 1.46-2.05), para una razón de tasas de 0.59 (95% CI 0.46-0.75) – dos veces tan alto como en el subgrupo con mayor recuento de eosinófilos (RR 0,30; IC del 95%: 0,22 a 0,40).

La eficacia también difirió significativamente según la fracción basal de óxido nítrico exhalado, y el tezepelumab mostró menos diferencia con el placebo en las exacerbaciones anualizadas en pacientes con niveles <25 ppb que en pacientes con más óxido nítrico exhalado.

Sin embargo, la sensibilidad alérgica no pareció afectar la eficacia del fármaco, con diferencias similares a las del placebo independientemente de los resultados de las pruebas de IgE para alérgenos comunes, como la caspa felina, el moho y las proteínas de los ácaros del polvo.

Los pacientes se sometieron a FEV1 mediciones en varios puntos durante el estudio, y también completaron el Cuestionario de Control del Asma-6 y el Cuestionario de Calidad de Vida del Asma al inicio del estudio y 52 semanas de seguimiento y el Diario de Síntomas del Asma semanal.

FEV prebroncodilatador1 mejoró con respecto al valor inicial en un promedio de aproximadamente 0,2 L con tezepelumab, mientras que el grupo placebo mostró aumentos medios de aproximadamente 0,1 L (pag.<0,001). Los resultados de los resultados informados por los pacientes también fueron significativamente a favor del fármaco activo.

Un apéndice adicional publicado con el estudio en NEJM indicó que el número de hospitalizaciones o visitas a urgencias con el fármaco se quintuplicó en comparación con el placebo; Los ingresos hospitalarios se redujeron en un 85%.

Las tasas de eventos adversos graves generalmente no fueron significativamente diferentes entre los tratamientos y fueron numéricamente más altas en el grupo de placebo. El único tipo de reacción adversa que ocurrió con más frecuencia con tezepelumab fueron las reacciones en el lugar de la inyección, que se produjeron en el 3,6% de los pacientes que recibieron el medicamento frente al 2,6% de los que recibieron placebo. Curiosamente, se encontraron anticuerpos antidrogas en el 8,3% del grupo placebo, pero solo en el 4,9% de los que recibieron tezepelumab.

Al anunciar los principales resultados del estudio en febrero, el copatrocinador del estudio AstraZeneca (que está desarrollando tezepelumab en asociación con Amgen) dijo que esperaba que los resultados de NAVIGATOR sirvieran como base para las solicitudes de comercialización del medicamento, aunque no dio un plazo para enviarlos. Amgen desarrolló inicialmente el medicamento y en 2012 incorporó a AstraZeneca, que tiene una franquicia establecida de terapia para el asma. AstraZeneca participa en el desarrollo clínico, mientras que Amgen es el fabricante; las dos empresas compartirán las ganancias y tendrán las responsabilidades de marketing distribuidas por región, con Amgen gestionando las ventas en los EE. UU.

Si bien los resultados de NAVIGATOR apuntan a un camino sin problemas para la aprobación del tezepelumab, el medicamento recientemente llegó a un pozo. Un estudio de apoyo completado el año pasado, llamado SOURCE, probó el fármaco frente a un placebo en 150 pacientes que usaban corticosteroides orales como medida de resultado primaria. Los patrocinadores esperaban que el tezepelumab permitiera a los pacientes reducir el uso de estos medicamentos complementarios, que a menudo se usan cuando el asma no se puede controlar con inhaladores, sin aumentar los síntomas. Pero ese objetivo no se logró, dijo AstraZeneca en diciembre.

Aproximadamente 950 participantes de NAVIGATOR y SOURCE están ahora inscritos en un estudio de seguimiento controlado con placebo llamado DESTINATION, con eventos adversos como medida de resultado primaria y exacerbaciones como criterio de valoración secundario.

Divulgaciones

El estudio fue financiado por Amgen y AstraZeneca.

Los autores del estudio informaron relaciones financieras con ambas empresas y muchas otras entidades comerciales. Los coautores incluyeron empleados de Amgen y AstraZeneca.



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