La terapia genética resuelve un tipo raro de inmunodeficiencia letal

4


Una nueva terapia génica para la inmunodeficiencia combinada grave debida a la deficiencia de adenosina desaminasa (ADA-SCID) restauró el número de células inmunitarias sin la muerte ni la necesidad de una terapia de reemplazo enzimático, informaron los investigadores.

La supervivencia sin la necesidad de reiniciar la terapia de reemplazo enzimático con ADA pegilada o someterse a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCAC) fue del 95% al ​​97% en el último seguimiento a los 24 o 36 meses, dividido en tres estudios agrupados por Donald B Kohn, MD , de la Universidad de California en Los Ángeles, y sus colegas.

Esas tasas se comparan favorablemente con el estándar de atención actual, AHCT, que ha informado una supervivencia general del 65% al ​​88% y una supervivencia libre de eventos del 56%, afirmaron en el informe. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra. Los resultados se presentarán en la reunión virtual de la Sociedad Estadounidense de Terapia Génica y Celular.

Aunque hubo dos casos de fracaso del tratamiento debido a la falta de implantación en los 50 niños con ADA-SCID en los estudios que informó el grupo de Kohn, la mediana de la actividad de la enzima ADA en los glóbulos rojos de los pacientes tratados en los estudios fue al menos tan alta como en niños sanos. en la última visita de seguimiento, y el recuento de linfocitos se normalizó o casi para la mayoría de los tipos de linfocitos.

La mayoría de los pacientes también pudieron suspender los antibióticos profilácticos y la terapia de reemplazo de inmunoglobulinas.

Otro tipo de terapia génica para inmunodeficiencias primarias, la terapia génica de células madre hematopoyéticas autólogas ex vivo con un vector gamma retroviral aprobado en Europa como Strimvelis, ha demostrado leucemia relacionada con el vector y eventos mielodisplásicos causados ​​por oncogénesis de inserción.

En lugar de un retrovirus, el grupo de terapia génica estudiado por Kohn’s utilizó un lentivirus autoactivante para la modificación genética ex vivo de células madre y progenitoras hematopoyéticas CD34 + autólogas.

No surgió expansión clonal o evidencia de lentivirus competente para la replicación a los 24 o 36 meses de seguimiento.

Este hallazgo “se suma a la creciente evidencia de la seguridad de los vectores lentivirales observada en otros estudios clínicos, en los que se han introducido diferentes genes en pacientes con diferentes afecciones, con un seguimiento que se extendió más de 10 años antes. Los primeros pacientes tratados”. ellos escribieron.

‘Realmente tiene que ser cero’

Si bien los hallazgos resaltan cuán sólida puede ser la terapia génica para estas inmunodeficiencias genéticas, se necesita un seguimiento más prolongado, argumentó Stephen Gottschalk, MD, presidente de la división de trasplante de médula ósea y terapia celular en el Hospital de Investigación Infantil St. Jude en Memphis, Tennessee. . .

“Es muy alentador que todo esté estable”, dijo en referencia a la corrección genética. Sin embargo, “en el estudio retroviral original de la ADA en Europa, todo el mundo pensó que era seguro; sólo 6,8 años después de la transferencia genética, un paciente desarrolló leucemia mediada por retrovirus”, añadió.

Incluso reducir este riesgo en comparación con el agente retroviral probablemente no sería suficiente, dijo en una entrevista monitoreada por relaciones con los medios de St. Jude. “Realmente tiene que ser cero … Incluso si, digamos, después de 10 años de desarrollar leucemia, yo diría: ‘Hagamos un trasplante’.

Especuló que el riesgo de malignidad secundaria es probablemente lo que ha impedido que tales productos sean aprobados en los EE. UU. Para la inmunodeficiencia primaria hasta el momento.

Detalles del estudio

El grupo de Kohn informó sobre los datos agrupados de tres estudios no aleatorios: dos estudios clínicos de Fase I / II paralelos realizados en los EE. UU. Y uno en el Reino Unido con pequeñas diferencias de diseño entre los dos.

Los estudios de EE. UU. Incluyeron a 30 niños de 1 mes o más con ADA-SCID que no tenían un hermano compatible con HLA o un donante de trasplante de células madre (SCT) relacionado. Su edad promedio fue de 10 meses, con un rango de 4 a 51 meses. Diez de ellos recibieron una fórmula de terapia génica congelada en lugar de una nueva. La eficacia pareció ser comparable entre las dos formulaciones.

El estudio del Reino Unido incluyó a 10 niños con un diagnóstico confirmado de ADA-SCID que tenían menos de 5 años (o hasta 15 años si habían conservado la función tímica) y que no tenían un donante emparentado compatible para un SCT. Otros 10 niños recibieron la terapia génica a través de un programa de uso compasivo. Todos recibieron la nueva formulación de terapia génica. La mediana de edad fue de 11,6 meses (rango de 4 a 193 meses).

La nueva terapia génica se hizo a partir de la propia médula ósea o sangre del paciente, seguida de un acondicionamiento con busulfano ajustado por peso no mieloablativo después de la recolección de células madre. La terapia de reemplazo de enzima ADA pegilada se suspendió 30 días después del tratamiento.

Si bien todos los pacientes presentaron reacciones adversas (EA), la mayoría fueron leves o moderadas y se consideraron relacionadas con el acondicionamiento.

Después de 24 meses de seguimiento en los estudios estadounidenses, la leucopenia y neutropenia de grado 3 o 4 llevaron al retiro de un paciente que no tenía un implante permanente. Se produjeron efectos secundarios graves en 12 pacientes, con mayor frecuencia infecciones (27%) y efectos secundarios gastrointestinales (17%). El único tratamiento relacionado con el tratamiento fue un caso de bacteriemia por estafilococos debido a la contaminación del producto fresco disuelto con antibióticos.

En el estudio del Reino Unido, hubo un caso grave de estafilococo en las células recolectadas. Ese paciente estaba clínicamente estable después de recibir antibióticos por vía intravenosa inmediatamente después de la infusión de terapia génica. En total, el 55% de los pacientes del Reino Unido tuvieron una reacción adversa grave, principalmente fiebre.

Gottschalk sugirió que esta incidencia fue desafortunada pero no inesperada para este tipo de terapia génica.

Dos pacientes en los estudios de EE. UU. Y dos pacientes en el estudio del Reino Unido tuvieron reacciones adversas graves del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (a menudo con erupción cutánea, fiebre y marcadores inflamatorios elevados), pero se resolvieron con glucocorticoides adyuvantes y no se consideraron relacionados con el tratamiento.

Las tasas de infecciones graves fueron “generalmente bajas” en todos los estudios durante todo el período posterior al tratamiento, anotaron los investigadores.

Esta nueva terapia génica “puede ser una opción de tratamiento sólida y viable para los pacientes con ADA-SCID, incluidos los niños mayores para quienes los tratamientos actuales no siempre son apropiados o efectivos y que pueden tener una función tímica reducida o ausente”, concluyeron.

Los investigadores notaron que la terapia génica como esta puede tener ventajas sobre el enfoque estándar para el trasplante alogénico, para el cual el 80% de los pacientes no pueden encontrar donantes y aquellos que están en riesgo de enfermedad de injerto contra huésped. La terapia genética también requiere menos acondicionamiento, reduce la toxicidad y permite a los pacientes continuar con la terapia de reemplazo de enzimas protectoras mientras el sistema inmunológico se recupera.

El éxito con ADA-SCID, que se diagnostica quizás en tan solo 10 pacientes estadounidenses por año, tiene implicaciones más amplias, sugirió Gottschalk. Es una prueba de concepto como uno de los primeros ejemplos de una afección monogénica que se puede remediar de manera segura con la terapia génica y, con suerte, allanar el camino para el éxito en afecciones más comunes como la enfermedad de células falciformes, donde los ensayos comenzaron más tarde y están en curso, dijo. .

Divulgaciones

El estudio fue apoyado por Orchard Therapeutics, los NIH, el programa intramuros del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, el NIAID, el Biorepositorio Nacional de Vectores Genéticos, el Instituto de Medicina Regenerativa de California, el Consejo de Investigación Médica y el Centro de Investigación Biomédica del Instituto Nacional de Investigación en Salud. en el Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust y University College London.

Kohn reveló relaciones relevantes con Orchard Therapeutics y Allogeneic Therapeutics.

Gottchalk reveló una relación institucional con Mustang Bio.



Source link

Deja una respuesta