¿Qué podría significar DeepMind ‘resolver’ el problema del plegamiento de proteínas para la investigación del cáncer? Cancer Research Reino Unido

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¿La empresa de inteligencia artificial DeepMind realmente ha ‘resuelto’ el antiguo problema del plegamiento de proteínas? ¿Y qué podría significar para nuestra investigación? Le preguntamos a dos de nuestros expertos en proteínas.

Modelo 3D de la estructura cristalina de la proteína marcadora tumoral. Crédito: Sergunt.

A principios de este mes, el biólogo Mohammed AlQuraishi se sintió impulsado a exclamar con entusiasmo que un nuevo conjunto de hallazgos “constituía un cambio sísmico y sin precedentes tan profundo que literalmente puso un campo patas arriba de la noche a la mañana”. No lees eso todos los días.

¿Qué lo impulsó a hacer una declaración tan audaz? Fue la noticia de que la compañía británica de inteligencia artificial de Google, DeepMind, había ‘descifrado’ el enigma de décadas de cómo las proteínas se pliegan con una nueva versión de su sistema de aprendizaje profundo, AlphaFold.

Las proteínas son fundamentales para toda la vida y la forma misteriosa en que se pliegan en formas 3D expandidas tiene implicaciones dramáticas sobre cómo funcionan nuestras células y tejidos, por lo que esta fue sin duda una gran noticia y los titulares resonaron por igual. Pero, ¿qué nos dijeron los hallazgos, qué podrían hacer por la investigación del cáncer? ¿Se justificó la exageración? Le preguntamos a dos de nuestros especialistas expertos en proteínas, que están tratando de comprender más sobre cómo el plegamiento de proteínas afecta los resultados del cáncer, que den su veredicto sobre las noticias.

Pero primero…

¿Qué problema ha resuelto DeepMind?

El “problema del plegamiento de proteínas” sigue siendo una preocupación importante desde que se planteó por primera vez hace unos 50 años. En resumen, ser capaz de predecir cómo se plegará una proteína es clave para comprender cómo funcionará, lo que a su vez podría abrir respuestas a grandes preguntas, incluido cómo tratar enfermedades como el cáncer.

Los investigadores han dedicado mucho tiempo, esfuerzo y recursos a investigar la forma en que las proteínas se pliegan, lo que ha llevado a la aparición de técnicas experimentales innovadoras pero costosas para estudiar las estructuras de las proteínas, como la cristalografía de rayos X, que es una estructura en 3D de una proteína que, lo adivinaste, radiografías. También existen otras técnicas, como el uso de un microscopio electrónico para transmitir electrones a una proteína para ampliar la imagen.

Pero si bien estas se consideran técnicas óptimas, cada una tiene sus limitaciones. La cristalografía de rayos X solo funciona realmente cuando se estudian proteínas estables que pueden formar los cristales limpios necesarios para el proceso. E incluso entonces, es una tarea costosa y que requiere mucha mano de obra. Con proteínas flexibles o “inestables”, que tienen menos estructura y rigidez, es un juego de pelota completamente diferente.

Afortunadamente, sin embargo, el bioquímico estadounidense Christian Anfinsen propuso en 1963 que la secuencia unidimensional de aminoácidos de una proteína, algo mucho más fácil de obtener, revelaría toda su estructura tridimensional. Este trabajo le valió el Premio Nobel en 1972. Y desde entonces, los científicos han explorado esta ruta utilizando métodos de cálculo más baratos y accesibles. Pero ahí radica otro problema. Hay casi infinitas formas en las que se puede plegar una proteína y puede llevar toda una vida identificarlas todas. No es excelente para abordar desafíos importantes como el cáncer.

Aquí es donde entra en juego DeepMind. Su tecnología AlphaFold utiliza el aprendizaje profundo para ‘aprender’ lo que ya sabemos sobre las estructuras de proteínas conocidas almacenadas en una base de datos global y, por lo tanto, predecir las estructuras de otras proteínas. El equipo probó las predicciones de AlphaFold contra estructuras determinadas experimentalmente, utilizando métodos como la cristalografía de rayos X. Y los resultados parecían extremadamente prometedores. AlphaFold pudo predecir las estructuras de las proteínas con una precisión sin precedentes a un bajo costo y en días, no años o décadas. Y esto es lo que entusiasmó un poco a la comunidad científica.

Entonces, ¿qué piensan nuestros expertos en proteínas?

El profesor Richard Bayliss de la Universidad de Leeds utiliza la cristalografía para determinar la forma de las proteínas y cómo se pliegan. Este conocimiento es esencial para descubrir su función en las células cancerosas y, lo que es más importante, cómo atacarlas y tratarlas. Su enfoque particular está en la proteína Myc, que está asociada con muchos cánceres diferentes, incluidos los cánceres agresivos de próstata y mama.

Dr. Patricia Muller de nuestro Instituto de Manchester de Investigación del Cáncer del Reino Unido está investigando una proteína que juega un papel importante en detener el desarrollo del cáncer, la proteína p53. Ella está particularmente interesada en cómo funciona p53 tanto en sus estados desplegado como plegado y cree que este último afecta cómo funciona en los cánceres.

¿Qué les pareció la noticia? ¿Es tan monumental como nos hacen creer los titulares?

Ricardo: Sin duda, es un avance impresionante y emocionante, pero en un sentido más limitado y específico de lo que algunos titulares te hacen creer. Ser capaz de predecir con precisión la estructura de una proteína a partir de la secuencia de aminoácidos es una especie de santo grial para los biólogos estructurales. El trabajo de DeepMind es la primera vez que esto se logra con un nivel de confianza que puede competir con los métodos experimentales. Es suficiente para darle la confianza necesaria para invertir sustancialmente en las predicciones que surgen de la estructura.

Está limitado de varias formas, pero quizás lo más importante es que no puede predecir con precisión la estructura de las proteínas que interactúan estrechamente con otras proteínas y cuya estructura depende, por tanto, de la presencia de estas otras proteínas. Problemas como este son una preocupación importante para los biólogos estructurales, y las estructuras predichas por DeepMind serán útiles para ayudarnos a interpretar y usar datos experimentales.

Patricia: Nuestra comprensión del plegamiento de proteínas proviene principalmente de estudios con técnicas que requieren mucho tiempo y paciencia. Si AlphaFold es tan preciso como sugieren los artículos, realmente marcaría una gran diferencia y aceleraría muchas líneas de investigación diferentes.

¿Qué podría significar esto para la investigación del cáncer?

Ricardo: A pesar de los recientes avances tecnológicos en técnicas experimentales, como la microscopía electrónica criogénica y la cristalografía de alto rendimiento, determinar la estructura de una proteína es un desafío que puede llevar muchos años resolver. Algunos proyectos se retrasan en el primer paso porque la proteína de interés no se puede producir en cantidad o pureza suficiente para que los métodos funcionen, o resultan ser proteínas inestables. Aquí es donde tener un método de cálculo confiable podría proporcionar suficiente información para hacer avanzar un proyecto. Por ejemplo, si quisiéramos mapear la ubicación de las mutaciones del cáncer en la estructura de la proteína para predecir cómo podrían afectar su función, podríamos hacerlo mucho más rápido con el método computacional DeepMind que con los métodos experimentales.

Es difícil decir cuán útil será para el descubrimiento de fármacos, que es una aplicación importante de la biología estructural en la investigación del cáncer, ya que confiamos en modelos precisos generados por cristalografía de rayos X. Pero a veces tenemos que utilizar modelos de cálculo para proteínas con estructuras desconocidas y modelos más fiables nos permiten desarrollar fármacos de forma más eficiente.

Patricia: Puede ayudar de muchas maneras, como desarrollar medicamentos o simplemente comprender más sobre cómo funcionan las proteínas. Por ejemplo, algunos medicamentos actúan impidiendo que las proteínas se unan a otras proteínas. Conocer su estructura nos permite predecir cómo se unirán entre sí y diseñar fármacos que eviten la unión entre estas proteínas. Se ha demostrado que esta es una estrategia exitosa para las proteínas cuya estructura conocemos. Sin embargo, las técnicas que tenemos para dilucidar la estructura de las proteínas no funcionan para todas las proteínas. Las predicciones AlphaFold pueden ser muy útiles para determinar las estructuras de proteínas para las que otras técnicas aún no han funcionado.

¿Cómo utilizará esta nueva información para avanzar en su trabajo?

Ricardo: Estoy estudiando la proteína Myc, que está asociada con muchos cánceres humanos, pero la mayoría de los investigadores la consideran “incurable” porque no tiene una estructura fija. El enfoque de DeepMind no ayudará mucho a Myc en sí, ya que solo adquiere una estructura cuando se une a otras proteínas.

Pero puede ser muy útil estudiar las proteínas de unión que interactúan con Myc, algunas de las cuales son proteínas muy difíciles de trabajar. No esperamos que Myc afecte las estructuras de sus socios de unión y, por lo tanto, es probable que las predicciones de AlphaFold sobre estas otras proteínas sean precisas y útiles.

Estas estructuras, junto con nuestros datos experimentales, nos permitirían generar modelos de las interacciones entre Myc y estas proteínas asociadas. Y esta información podría usarse para desarrollar moléculas que bloqueen las interacciones, lo que vemos como una vía para desarrollar nuevos tratamientos contra el cáncer.

Patricia: Mi trabajo está en la proteína p53. Todavía no conocemos la estructura completa de p53 y es muy difícil determinar su forma con técnicas convencionales. Actualmente, confiamos en los anticuerpos para ayudarnos a detectar la estructura, pero solo pueden detectar dos estados: plegado y desplegado. Pero creo que hay más que eso y en realidad hay diferentes estados de p53 plegado. Me gustaría ver si AlphaFold puede ayudarme a descubrir estas condiciones, porque en el cáncer hay cientos de formas diferentes en las que p53 muta. Creo que la tecnología puede ayudarme a revelar por qué este es el caso y arrojar luz sobre cómo se diferencian estos mutantes.

Así que, ¿qué hemos aprendido?

Parece que si bien el avance de AlphaFold puede llevar algún tiempo para que nuestros investigadores se beneficien directamente de su trabajo para abordar el cáncer, la noticia tiene algunos beneficios claros. ¿DeepMind ha ‘resuelto’ por completo el problema del plegamiento de proteínas? El jurado aún está deliberando, según nuestros expertos, pero ciertamente nos alienta el potencial para determinar la estructura de las proteínas de manera más rápida, precisa y económica para comprender más sobre cómo funcionan y cómo se pueden combatir en los cánceres humanos.

Joanna Lewin es gerente de comunicaciones filantrópicas en Cancer Research UK

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