Kankervaccins en antigeen ontsnappen met Dr. Joshua Brody

17


Eerder dit jaar heeft het Cancer Research Institute (CRI) aangekondigd de tweede klasse van het ambitieuze Lloyd J. Old STAR-programma, genoemd ter ere van de “vader van de moderne tumorimmunologie.”

Een van deze veelbelovende STARs (Scientists Takoning Risks) is Joshua D. Brody, MD, een universitair hoofddocent geneeskunde, hematologie en medische oncologie aan de Icahn School of Medicine op Mount Sinai in New York City. Onlangs spraken we met Dr. Brody, die ook een CRI CLIP Investigator was van 2015 tot 2017, om meer te weten te komen over zijn werk en ambities als CRI Lloyd J. Old STAR.

Joshua D. Brody, MD

Arthur N. Brodsky, Ph.D .:

Vaccins zijn lange tijd een cruciaal onderdeel geweest van ons arsenaal aan gezondheidszorg, vooral tegen infectieziekten. Ze worden ook bestudeerd als een manier om kanker te bestrijden. Welke soorten kankervaccins zijn er?

Joshua Brody, MD:

Over het algemeen is een vaccin slechts een combinatie van enkele antigenen, die markers zijn die het immuunsysteem in staat stellen cellen te herkennen, plus een immunostimulans die het immuunsysteem vertelt dat deze antigenen slecht zijn en immuunresponsen tegen hen stimuleren.

De meeste mensen die het woord vaccin horen, stellen zich een preventief of profylactisch vaccin voor, omdat alle middelen die we gebruiken voor infectieziekten – tetanus, mazelen, bof, rubella, enz. – ziekten voorkomen. Sommige, zoals het humaan papillomavirus (HPV) -vaccin, kunnen de ontwikkeling van baarmoederhalskanker en hoofd- en nekkanker veroorzaakt door HPV-infectie.

Maar vaccins kunnen ook therapeutisch zijn en een probleem behandelen dat er al is. Bij kanker kunnen therapeutische vaccins uw immuunsysteem leren een tumor te herkennen die al is ontwikkeld. Maar op welke tumordoelwitten gaan we na met vaccins, aangezien de kanker van iedereen wezenlijk anders is?

Er zijn een aantal veel voorkomende antigenen die goede doelen kunnen zijn voor kankervaccins. WT1, MUC 1 en HER2 zijn enkele voorbeelden van antigenen die tot expressie kunnen worden gebracht door zowel normale cellen als kankercellen, hoewel tumoren ze vaak op hogere niveaus tot expressie brengen. Maar geen enkel antigeen is ideaal omdat tumoren vaak het immuunsysteem kunnen ontwijken door dat antigeen kwijt te raken. Niet veel van deze antigenen zijn op zichzelf essentieel voor het overleven van de kankercellen.

Een andere benadering is om de zogenaamde neoantigenen aan te pakken. Deze neoantigenen, die het gevolg kunnen zijn van mutaties of virale infectie, worden alleen tot expressie gebracht door tumorcellen. We kunnen onze tools gebruiken om de specifieke neo-antigenen van de tumor van een individu te ontdekken, te voorspellen welke de beste doelwitten voor het immuunsysteem kunnen zijn, en vervolgens een persoonlijk vaccin voor hen te maken. Dit is erg elegant, maar zeer arbeidsintensief.

Ten slotte is er een aanpak die mijn team aan het verkennen is, genaamd in situ vaccinatie of ISV. In plaats van het vaccin in het laboratorium of in een fabriek te maken, maken we het vaccin direct op de tumorlocatie. We vaccineren tegen de hele tumor en het vereist geen verwerking en geen personalisatie. De tumor van elke patiënt wordt zo gestimuleerd dat het zijn eigen vaccin aanmaakt met de tumoromgeving. Dat stelt ons in staat om T-cellen tegen neo-antigenen te induceren, maar zonder ze vooraf te hoeven identificeren, hoewel we ze achteraf kunnen identificeren. We hebben aangetoond dat dit werkt bij muizen, en nu testen we de aanpak in klinische onderzoeken voor mensen met kanker.

Met deze ISV-benadering is een van de sleutels dat we immuuncellen activeren die dendritische cellen worden genoemd. Dit zou bijvoorbeeld kunnen worden gedaan door bestralingstherapie te gebruiken om enkele tumorcellen te doden en het immuunsysteem te alarmeren. Vervolgens kunnen we middelen toevoegen die de Flt3- en Toll-like receptor (TLR) -routes activeren, beide die belangrijk zijn bij het stimuleren van dendritische cellen en adaptieve immuunresponsen.

Arthur N. Brodsky, Ph.D .:

Het klinkt alsof uw ISV-strategie het immuunsysteem stimuleert om te doen waarvoor het van nature al is ontworpen. U start gewoon het proces.

Joshua Brody, MD:

Ja absoluut. We coöpteren waarvoor het immuunsysteem van nature is ontworpen, namelijk het elimineren van bedreigingen. Het immuunsysteem is primair ontworpen om bacteriën en virussen te bestrijden, maar we kunnen dat hele wapenarsenaal coöpteren om kanker te bestrijden.

Deze infectieuze agentia bevatten over het algemeen een aantal van de immuunstimulerende moleculen die dendritische cellen activeren, zoals degene die de TLR-route activeren, op zichzelf, maar kanker niet. Daarom moeten we ze via injectie in de tumor toedienen.

Arthur N. Brodsky, Ph.D .:

Dat is een creatieve strategie. Ik begrijp dat je ook kijkt naar hoe vaccins goed kunnen werken in combinatie met een ander type immunotherapie, genaamd checkpoint-remming of checkpoint blokkade.

Joshua Brody, MD:

Ten eerste wil ik opmerken dat blokkade van controlepunten de grootste vooruitgang in immunotherapie voor kanker ooit is, en toch helpt het de meerderheid van onze patiënten niet, dus er is duidelijk veel verbetering nodig.

Als de immuuncellen – de T-cellen – die kanker doden, auto’s zijn, dan is het remmen van checkpoints vergelijkbaar met het afsnijden van de remmen van die auto’s. Vanuit het perspectief van kankerimmunotherapie is dat geweldig, want we willen dat deze T-celauto’s blijven rijden en achter kanker aan gaan. Maar voor de meeste kans op succes hebben we ook het gaspedaal en het stuur nodig. En dat is wat het vaccin biedt. Het is het stuur dat de T-cellen vertelt welke antigenen ze moeten gebruiken en het gaspedaal intrapt, zodat het helpt die T-cellen vooruit te helpen.

Het team van het Precision Immunology Institute op de berg Sinaï heeft zowel kanker als COVID-19 aangepakt.  Van links naar rechts: Miriam Merad, MD, Ph.D .;  Sacha Gnjatic, Ph.D .;  Brian D. Brown, Ph.D .;  Joshua D. Brody, MD. Foto met dank aan Brian Brown
Het team van het Precision Immunology Institute op de berg Sinaï heeft zowel kanker als COVID-19 aangepakt. Van links naar rechts: Miriam Merad, MD, Ph.D .; Sacha Gnjatic, Ph.D .; Brian D. Brown, Ph.D .; Joshua D. Brody, MD. Foto met dank aan Brian Brown

Arthur N. Brodsky, Ph.D .:

Denk je dat deze strategie ook effectief zou kunnen zijn bij menselijke kankers?

Joshua Brody, MD:

Ja, ik geloof dat het zou kunnen. Daarom testen we die combinatie nu in een klinische studie die onlangs is geopend voor patiënten met lymfoom, borstkanker, en hoofd-halskanker. We hebben tot nu toe enkele patiënten behandeld, maar kunnen nog niet spreken over de resultaten.

Arthur N. Brodsky, Ph.D .:

We kijken ernaar uit om ze uiteindelijk te horen.

Ik wil nu naar een ander deel van je werk springen. Eerder zinspeelde u op een fenomeen dat bekend staat als antigeenontsnapping. Zoals je al zei, herkennen T-cellen kankercellen aan de antigenen die ze tot expressie brengen. Maar als een kanker bepaalde antigenen verliest, kan dit ze in wezen onzichtbaar maken voor T-cellen.

Onlangs ontdekte je dat de Fas-route kankercellen opnieuw kan sensibiliseren voor het doden van T-cellen, zelfs als ze die antigenen-doelen niet meer hebben, zolang andere cellen in de buurt dat doen. Wat weten we over de mechanismen van dit proces en hoe het zou kunnen werken?

Joshua Brody, MD:

Antigeenontsnapping is waarschijnlijk de grootste veel voorkomende zwakte van bijna alle soorten kankerimmunotherapie, dat wil zeggen checkpoint-immunotherapie, CAR T-celtherapie, en bispecifieke antilichamen, die waarschijnlijk de drie soorten immunotherapie zijn met de grootste impact in de nabije toekomst.

Een van de manieren waarop we proberen antigeenontsnapping aan te pakken, is door gebruik te maken van de Fas-route, waarvan de receptor bij veel kankers op hoge niveaus tot expressie wordt gebracht. Wat we hebben ontdekt, is dat als een T-cel een kankercel doodt, hij ook de cel ernaast kan doden, of misschien zelfs een cel een paar cellen verder, door zich te binden aan de Fas-receptor.

Fas staat deze “omstander” -doding toe, zelfs als de omstandercel, de cel hiernaast, het doelantigeen heeft verloren. Maar als Fas verloren gaat, is de T-cel totaal niet in staat die aangrenzende cel te doden. Dus misschien zouden we de Fas-signalering kunnen verhogen met behulp van enkele standaardgeneesmiddelen en op die manier het doden van omstanders kunnen vergroten.

Arthur N. Brodsky, Ph.D .:

Gotcha. Dus, naast het optimaliseren van uw ISV-benadering, zult u zich ook concentreren op het ontwikkelen van deze Fas-gebaseerde strategieën als onderdeel van uw CRI Lloyd J. Old STAR-werk. Wat zijn uw volgende stappen om dat te bereiken?

Joshua Brody, MD:

Er zijn een paar laaghangende vruchten. De voor de hand liggende benaderingen waar ik zojuist naar verwezen heb, die sommige van deze Fas-gerichte therapieën gebruiken in combinatie met enkele van deze immunotherapieën om het probleem van het ontsnappen van antigeen te voorkomen.

De waarheid is echter dat we de patiënt daar waarschijnlijk niet meteen baat bij zullen hebben, omdat deze ontsnappingsproblemen van antigeen problemen zijn die echt later optreden, in de gevorderde stadia van tumorprogressie. Daarom werken de therapieën na verloop van tijd niet meer, dus ons echte doel is hier om te zien of we kunnen voorkomen dat antigeen ontsnapt en hopelijk de duurzaamheid van deze klinische reacties verbeteren.

Arthur N. Brodsky, Ph.D .:

Dat is logisch. Hoe belangrijk is deze financiering van CRI Lloyd J. Old STAR bij het nastreven van dit doel?

Joshua Brody, MD:

Het is geen understatement om te zeggen dat deze financiering absoluut cruciaal is om deze ideeën en concepten naar voren te schuiven om therapieën voor onze patiënten te worden. We hebben het geluk gehad om wat financiering te krijgen van de National Institutes of Health (NIH), maar dat is buitengewoon moeilijk geweest omdat we ons op een dieptepunt bevinden in termen van het aantal wetenschappers en artsen dat federale financiering krijgt voor biomedisch onderzoek .

We kunnen het ons echter niet veroorloven om voor sommige van deze ideeën te wachten op financiering door de NIH, vooral de vroege ideeën. Dat zal het tempo vertragen waarmee we deze ideeën naar de kliniek kunnen brengen en zal volledig voorkomen dat sommige ervan worden ontwikkeld, vooral voor kleine tot middelgrote laboratoria zoals de mijne die ons werk niet kunnen voortzetten zonder consistente fondsen.

Financiering door de industrie is een andere potentiële bron, maar het heeft een eigen agenda waarbij de wetenschap doorgaans bedoeld is om iets te ontdekken over de specifieke therapie waarin de financier geïnteresseerd is. De NIH en de industrie kunnen beide geweldige financieringsbronnen zijn, maar de financiering van het Cancer Research Institute is absoluut verschillend. Het versnelt ons vermogen om te proberen deze nieuwe immunotherapie-strategieën naar de kliniek te vertalen, zoals we eerder hebben kunnen doen met de hulp van CRI. Enkele voorbeelden zijn onderzoeken naar vaccins, zowel alleen als in combinatie met checkpoint-immunotherapie, en andere immuungebaseerde behandelingen.

Deze CRI-financiering zal dus niet alleen ons vermogen versnellen om ontdekkingen om te zetten in klinische onderzoeken, maar ons ook in staat stellen om enkele van deze benaderingen te redden en te ontwikkelen die naar de vuilnisbak zouden worden gedegradeerd als er geen financiering was.

Joshua D. Brody, MD, en zijn laboratorium aan de Icahn School of Medicine op de berg Sinaï in 2013.
Joshua D. Brody, MD, en zijn laboratorium aan de Icahn School of Medicine op de berg Sinaï in 2013.

Arthur N. Brodsky, Ph.D .:

Wat hoop je dat je met deze CRI-financiering de komende vijf jaar kunt bereiken?

Joshua Brody, MD:

We hopen aan te tonen dat de combinatie van ISV met checkpoint-remming – die zo krachtig was bij muizen – ook werkt bij mensen met lymfoom, borstkanker en hoofd-halskanker. Bovendien hopen we een beter begrip te krijgen van hoe ISV werkt en welke strategieën het het beste kunnen aanvullen, zodat we deze therapeutische benaderingen kunnen optimaliseren en ze naar patiënten met andere soorten kanker kunnen brengen.

Ten slotte willen we onze kennis verbeteren van hoe antigeen ontsnapt en mogelijke behandelingen om dit tegen te gaan. Dan, in de komende paar jaar, kunnen we die mogelijk in vroege fase klinische onderzoeken brengen voor onze patiënten die die standaard immunotherapieën krijgen om hun effectiviteit te vergroten.

Steun onderzoek naar immunotherapie bij kanker

Deja una respuesta

Su dirección de correo electrónico no será publicada.