El largo camino para apuntar al santo grial de la respuesta inmune – Cancer Research UK

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Ésta no es la cura para el cáncer. Creo que es muy importante aclararlo. Pero creo que este es el comienzo del largo camino hacia una mejor inmunoterapia contra el cáncer. “

El profesor Sergio Quezada ha estado estudiando durante mucho tiempo la compleja relación entre el sistema inmunológico y el cáncer en el University College London, un campo de investigación que avanza rápidamente y que ya ha logrado un éxito asombroso, con medicamentos conocidos como inmunoterapias ahora disponibles para varios tipos de cáncer.

La fascinación de Quezada por el sistema inmunológico ha llevado no solo a un posible nuevo fármaco de inmunoterapia, sino también a un nuevo cambio de paradigma en nuestra comprensión de cómo funciona la inmunoterapia para el cáncer.

El último estudio que surge del laboratorio financiado por Quezada’s Cancer Research UK, publicado en Cáncer de la naturaleza, describe una nueva forma de utilizar el sistema inmunológico a favor de matar las células cancerosas. Y ya ha dado lugar a ensayos clínicos en etapa inicial.

Esta historia de descubrimiento comenzó hace muchos años, incluso décadas. Y como señala Quezada, esto es solo el comienzo.

Equilibrar las células T, un baile delicado

El sistema inmunológico del cuerpo está estrictamente controlado. “Cuando piensas en la respuesta inmune a algo, necesitas señales de parar y arrancar”, explica Quezada.

Manipular el equilibrio de estas señales intermitentes para alentar al sistema inmunológico de un paciente a atacar su tumor ha sido un enfoque importante de la investigación en inmunoterapia, con la mayor parte de la inmunoterapia actual dirigida en las llamadas señales de puntos de control, que se encuentran en la superficie de las células inmunitarias, llamadas células T.

Pero esa no es la única forma de lidiar con el sistema inmunológico. Quezada está interesada en la delicada danza entre dos tipos diferentes de células T: las células T “efectoras”, que ayudan a destruir amenazas potenciales, y las células T “reguladoras”, que tienen como objetivo mantener nuestro sistema inmunológico bajo control.

“Entonces, cuando tienes una respuesta inflamatoria, donde las células inmunes van y tratan de atacar o destruir un tejido, eso es seguido inmediatamente o casi inmediatamente por células T reguladoras que están ahí para calmar las cosas”.

Las células T reguladoras son esenciales para refinar las respuestas inmunitarias, pero también están involucradas en el cáncer. “En el cáncer, hay una gran cantidad de artículos que asocian la presencia de células T reguladoras con la progresión del tumor y la escasa supervivencia del paciente”.

Quezada cree que manipular el equilibrio entre las células T efectoras y las células T reguladoras podría ser una buena estrategia, una que podría conducir a una nueva generación de medicamentos de inmunoterapia.

Agotamiento de las células T reguladoras

Para producir una respuesta inmunitaria al cáncer en los pacientes, los investigadores han buscado un fármaco de inmunoterapia que funcione reduciendo específicamente el número de células T reguladoras, sin afectar también a las células T efectoras cruciales.

“Si apagas las células T reguladoras, pero también eliminas las células T efectoras, terminas con una suma de cero, entonces no tienes ningún efecto. Entonces siempre quieres jugar con ese equilibrio. “

Si puede eliminar o eliminar parcialmente las células T reguladoras de la ecuación, es como mover una roca hacia la montaña, donde puede empujar la roca hacia abajo y comenzar una cascada de eventos que entrar en un tumor. rechazo. Entonces, para nosotros, uno de los santos griales de la regulación inmunológica es que si se concentra correctamente, puede controlar el tumor.

Sergio Quezada

Para apuntar a las células T reguladoras sin afectar la cantidad de otras células T, los científicos buscaron características específicas en la superficie de las células T reguladoras que ayudarán a distinguirlas de otros tipos. Esto les permitiría diseñar un anticuerpo adherido a él y etiquetarlo para su destrucción por otras partes del sistema inmunológico.

“Eso ha sido difícil durante años, y muchos, muchos investigadores y empresas han estado buscando marcadores específicos de células T reguladoras. Uno de ellos se mostró hace décadas, a mediados de los 90. Y esa molécula se llama CD25.

“Todos dijeron, ‘Oh, este es un gran objetivo, preferiblemente se expresa en células T reguladoras’”. En este punto parecía que habían ganado el premio gordo.

Sin embargo, a pesar de los continuos esfuerzos, los investigadores se sorprendieron cuando se trataba de crear el anticuerpo perfecto que pudiera apuntar al receptor CD25 y, por lo tanto, agotar las células T reguladoras y permitir una respuesta inmune antitumoral. Ninguno de los anticuerpos CD25 que probaron fue eficaz contra el cáncer.

La emoción se detuvo y la investigación sobre el CD25 quedó en gran parte en un segundo plano.

Pero esta es una historia de perseverancia y dedicación. Quezada y su equipo continuaron investigando el CD25 y volvieron a los conceptos básicos de cómo se comportan los anticuerpos y las células inmunes. Y finalmente llegaron al fondo de este persistente misterio.

Encontrar la pareja perfecta

“El problema con todos los experimentos que han fallado en el pasado es que el anticuerpo que estamos usando era el anticuerpo incorrecto. El objetivo era el correcto, pero la herramienta que todos usamos era absolutamente incorrecta ”, dice.

El problema surgió del hecho de que el CD25 no solo está presente en las células T reguladoras, sino también, en cantidades mucho más pequeñas, en las células T efectoras, donde forma parte de un proceso de señalización esencial con una proteína mensajera conocida. como interleucina. -2 (IL-2), que los activa y hace que se dirijan al cáncer.

Quezada y su equipo plantearon la hipótesis de que los anticuerpos CD25 no funcionaban bien porque, aunque destruían las células T reguladoras, también bloqueaban simultáneamente la señalización de IL-2, inactivaban las células T efectoras vitales y evitaban que se involucraran con las células cancerosas. apuntar.

El equipo de UCL quería construir un anticuerpo que todavía se dirija a CD25 y destruya las células T reguladoras. Sin embargo, al adherirse a una porción diferente de la proteína, también logra bloquear la importante señalización de IL-2 en las células T efectoras.

Al final resultó que, su teoría era correcta. “Hicimos el anticuerpo, lo probamos y funcionó. Funcionó muy bien ”, exclama Quezada.

El anticuerpo no solo no interfirió con las células T efectoras, Quezada dice que también crea una cascada de eventos que atraen más células que matan el cáncer al tumor, culminando en una respuesta antitumoral aún más fuerte.

Además, sus resultados sugieren que evitó que el tumor se volviera resistente a la inmunoterapia, algo que podría ser un problema para los pacientes tratados con los medicamentos actuales.

La historia no termina aqui

Hasta ahora, los resultados han sido extremadamente prometedores, con una supervivencia a largo plazo significativamente mejorada en ratones con cáncer. “Una sola dosis del anticuerpo nos dio casi un cien por ciento de respuestas completas en modelos animales”.

Después del éxito en el laboratorio, el anticuerpo se encuentra actualmente en estudios clínicos de fase 1, probando la seguridad del tratamiento en humanos, después de las pruebas preclínicas de seguridad.

Pero Quezada insiste en que la historia no termina aquí. Hay mucho más que aprender sobre CD25, IL-2 y cómo causa una cascada de inmunidad al cáncer.

“Nuestro papel como científicos, especialmente como laboratorio que creó el concepto y el nuevo anticuerpo, es profundizar en el mecanismo de respuesta o resistencia a esta molécula en modelos de ratón o en muestras clínicas”.

“Lo mismo está sucediendo ahora con otros medicamentos de inmunoterapia. Algunas de estas moléculas han sido aprobadas para la terapia del cáncer, pero aún no conocemos el mecanismo de acción completo de esos medicamentos. “

En última instancia, Quezada explica que si se determina que el nuevo anticuerpo es seguro y eficaz en los ensayos clínicos, y es un gran ‘si’, el medicamento podría usarse como parte de enfoques combinados con terapias existentes. Pero por ahora, Quezada y su equipo esperan ansiosamente los resultados de los ensayos clínicos que probarán su nuevo fármaco en humanos.

“Si el anticuerpo hace en humanos lo que hace en ratones, el panorama realmente cambiará”.

Lilly

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